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              “第四屆農藥發展論壇”精彩延續,深度探討新農藥、新技術等熱點話題
              2019-08-08 09:46:54 來源:農藥快訊信息網 瀏覽:1264

                  8月4日,“第四屆農藥發展論壇”精彩延續,5個專家報告圍繞本屆論壇的主題“新農藥、新技術”進行了深度的探討。

               

               

              四氯蟲酰胺、乙唑螨腈,我國創制農藥中的佼佼者

                  沈陽中化農藥化工研發公司除草劑研發部總監李斌,師從柏再蘇、王大翔、楊華錚等教授,深刻理解大咖前輩們的創制真經,帶領團隊篩選了2萬多個化合物,成功上市了2個吡唑類殺蟲殺螨劑:四氯蟲酰胺、乙唑螨腈。兩產品的累計銷售額已分別達2.70億、3.00億元,是我國50多個創制農藥中的佼佼者。

               

                  本屆論壇上,李斌教授精彩講解了新農藥的創新策略,以及四氯蟲酰胺、乙唑螨腈的創制歷程。

               

              沈陽中化農藥化工研發公司李斌教授

               

                  據李斌教授介紹,新農藥創制往往經過先導發現、先導優化、候選品種開發、品種登記和上市等4個階段。成功上市1個結構全新的農藥,需要篩選約15萬個化合物,耗資約15億元人民幣。

               

                  為減少研發風險,國內外多數農藥創新公司均采用“漸進式創新”策略。即直接從第2個階段——先導優化開始。像拜耳的氟唑菌苯胺、聯苯吡菌胺等都是以三井化學的吡噻菌胺作為先導,通過結構優化得到的。

               

                  氟苯蟲酰胺于2007年上市,是日本農藥公司的原創性化合物;氯蟲苯甲酰胺2008年上市,是杜邦在氟苯蟲酰胺結構基礎上完成的卓越性的工作。

               

                  以氯蟲苯甲酰胺為先導,石原通過氮烷基優化得到了環溴蟲酰胺;中化通過吡啶環取代基優化得到四氯蟲酰胺;杜邦通過苯環取代基優化,得到了溴氰蟲酰胺,拜耳在溴氰蟲酰胺的基礎上,進一步對吡唑環取代基優化得到氟氰蟲酰胺。

               

                  沈陽化工研究院是國內農藥創制的先鋒和中堅力量,李斌課題組也是該院重要的研發團隊。他們設計、合成、篩選了2萬多個化合物,最終有2個化合物進入產業化,即四氯蟲酰胺(9080)和乙唑螨腈(9625)。

               

                  9080、9625是李斌團隊篩選化合物的沈陽院編號,由此可見,他們采用“漸進式創新”策略,通過較少化合物的合成,即發現了性價比較高的化合物。

               

                  四氯蟲酰胺已在中國、美國、歐洲(法國、德國、意大利、西班牙、匈牙利)、巴西、印度、印度尼西亞、菲律賓和越南等國家和地區申請了專利,并已全部獲得授權。

               

                  他們的合成工藝研究團隊探索了四氯蟲酰胺8條合成路線,最終確定以2,3,5-三氯吡啶為起始原料,經肼解、合環、吡唑啉溴化、堿解、酰氯化氧化、縮合這條生產工藝。該合成方法已經獲得中國、美國、印度的專利授權。

               

                  2014年,10%四氯蟲酰胺懸浮劑在我國成功上市,防治水稻稻縱卷葉螟等。其上市首年即實現7,000萬元的銷售收入;2019年上半年,已完成銷售額7,000萬元;上市以來,累計實現銷售額2.70億元。

               

                  乙唑螨腈是李斌團隊成功創制的又一個吡唑類殺螨劑,是對腈吡螨酯的成功優化,其發明專利已在美國、歐洲、日本、巴西獲得授權。

               

                  試驗證明,乙唑螨腈對不同生育階段的害螨均有效,受溫度影響小,具有作用速度快、持效期長、對非靶標生物安全等特點。

               

                  2017年,30%乙唑螨腈懸浮劑以“寶卓”商品名上市。“寶卓”一經推出,即受到市場的追捧。上市首年實現銷售額6,000萬元;2019年上半年,已實現銷售額1.00億元;目前,“寶卓”的累計銷售額已達3.00億元。

               

              源頭優化、減少排放,農藥合成中特色工藝改進

                  政府環保與安全監管力度日趨嚴格,企業環保安全經濟成本持續走高,環保與安全成為農藥企業生產與發展的制約因素。發展綠色化學,是解決安全環保問題的有效手段。

               

                  江蘇省農藥研究所股份有限公司教授級高工馬海軍做了“從源頭優化安全過程和減少排放問題——農藥合成中特色工藝改進”的報告。他認為,企業應轉變傳統思維與觀念,合理利用資源、能源、新技術,降低成本,從源頭上降低污染,實現可持續發展。世界上很多國家已把“化學的綠色化”作為新世紀化學研究的主要方向之一。

               

               

              江蘇省農藥研究所股份有限公司馬海軍教授

               

                  綠色化學最大特點是在始端就采用預防污染的科學手段,因而過程和終端為零排放或零污染。需要工藝研發全過程的綠色理念,包括路線設計、原輔材料選擇、過程優化等。馬教授以氰烯菌酯的工藝研發為例,闡述了實現綠色工藝的方法。新路線選擇性高,原子經濟性好,收率高,環境因子低。

               

                  氰烯菌酯是由江蘇省農藥研究所于1998年發現的高效、低毒,對環境友好,并具有專注防治譜的殺菌劑,能強烈抑制鐮刀菌屬中禾谷鐮孢菌(Fusarium graminearum)、尖孢鐮刀菌(Fusarium oxysporum)等病原菌的菌絲生長,可有效防治小麥赤霉病、水稻惡苗病、香蕉巴拿馬病、西瓜枯萎病、棉花枯萎病等由鐮刀菌引起的病害。它是我國創制農藥中唯一獲得國際殺菌劑抗性行動委員會(FRAC)單獨編碼的農藥,它的誕生是我國民族農藥的驕傲。2019年1月8日,由教育部提名的“殺菌劑氰烯菌酯新靶標的發現及其產業化應用”項目榮獲“2018年度國家科學技術進步獎二等獎”。

               

                  原輔材料選擇方面,應考慮原料、副產物安全性,以及副產能否實現可資源化利用。馬教授列舉了有毒有害,或產生“三廢”多的一些試劑的替代產品。如采用鹵化氫-雙氧水替代氯氣、磺酰氯等氯化劑,溴素、三溴化磷、三溴氧磷等溴化劑;以雙(三氯甲基)碳酸酯替代氯化亞砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、光氣等酰氯化試劑;以碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯、碘甲烷等甲基化試劑,以及氯甲酸甲酯;以氧氣-雙氧水代替硝酸、鉻酸、高錳酸鉀、過硫酸鉀+硫酸等氧化劑。

               

                  過程優化方面,包括選擇高效的工藝,先進的生產設備,采用合適的分離手段。馬教授列舉了微通道反應器、多相連續反應器、液體均質設備等新型設備,重點介紹了微通道反應器。他說,微通道反應器是一種新型、微型化、連續流動的管道式反應器,具有混合與換熱高效,停留時間分布窄,無返混,溫度控制精準,在線體積小,安全性高,無放大效應等優點。微通道反應器適用于硝化、磺化、氧化、氯化、重氮化、催化加氫等多種反應。該反應器是解決高危工藝的有效手段之一。

               

              環境風險評估,農藥登記中的重要環節

                  《農藥登記管理辦法》第三章第十五條規定,申請人應當提交產品化學、毒理學、藥效、殘留、環境影響試驗報告、風險評估報告等申請材料。由此可見,在農藥登記中,風險評估不可或缺。

               

                  環境風險評估是指系統地采用科學技術及信息,在特定條件下,就農藥使用對生態環境產生不良效應的潛在風險和程度進行評估。環境風險評估最終以RQ值定量描述,它是“暴露分析”和“效應分析”的比值。當RQ≤1,則風險可接受;RQ>1,則風險不可接受。預使RQ值降低,則需要降低暴露分析的參數,提高效應分析的參數。

               

                  然而在農藥登記中,因為環境風險不過關的比重在逐年遞升。針對這一農藥登記中的難點,江蘇恒生檢測有限公司沈鵬副總經理在會上重點介紹了環境風險評估的影響因素及其降低措施。

               

              農藥登記中相關的風險評估

              登記類型

              健康風險評估

              環境風險評估

              膳食風險評估

              抗性風險評估

              化學農藥制劑

              生物化學農藥

              ×

              ×

              微生物農藥

              ×

              ×

              ×

              植物源農藥

              ×

              ×

              ×

              衛生用農藥制劑

              衛生用化學農藥制劑

              ×

              衛生用生物化學農藥制劑

              ×

              ×

              ×

              衛生用微生物農藥制劑

              ×

              ×

              ×

              衛生用植物源農藥制劑

              ×

              ×

              ×

              變更登記

              擴大適用范圍

              ×

              使用方法變更

              ×

              增加使用劑量

              ×

               

               

              江蘇恒生檢測有限公司沈鵬副總經理

               

                  在暴露分析的參數中,農藥理化性質、農藥的環境歸趨數據、農藥作用方式和作用機理、農藥的代謝途徑和代謝物相對固定;而劑型、施藥方式、施藥量、施藥次數則可以不斷優化。因此,可以通過更科學、更專業的配方篩選試驗、劑型活性比較與評價,在保證相同藥效的情況下,盡量降低用藥量,減少用藥次數。

               

                  效應分析是以農藥對單物種、種群、群落或系統的生態毒性數據作為效應終點值(如LC50值、LD50值),其中,包括助劑的毒性、有效成分的毒性。沈鵬副總建議,如果在新產品進入登記試驗前,進行助劑毒性篩選和風險預評估,則可以降低環境風險評估失敗的概率,以最少的費用去做成功率更高的事情。

               

                  針對助劑毒性篩選,對常用的或準備選用的助劑先進行一個毒性篩選,以避免因為助劑的毒性過高而提高了農藥產品的毒性,這種毒性篩選可以粗篩的形式進行,不用進行正規的GLP試驗,因此費用也不會高。

               

                  在開展登記試驗前,進行風險預評估。根據中外數據庫、產品信息、模型分析不用經過試驗得出預評估的結果。以預評估的結果作為判斷來盡可能減少登記過程中的風險,雖然無法做到100%的準確率,但預評估所多出的費用與完成完整的登記試驗后卻無法使用所產生的損失相比,還是微不足道的。

               

                  沈鵬副總同時對江蘇恒生檢測有限公司做了詳細介紹。江蘇恒生檢測有限公司是于2015年12月注冊成立的獨立的第三方檢測科技服務公司,是在江蘇省農藥產品質量監督檢測站有限公司和江蘇南方農藥研究中心的基礎上構建起來。實驗設施方面,擁有7,500 m2實驗大樓及300 m2溫室,檢測服務更穩定,規劃和建設也更具自主性,更能最大程度符合試驗要求;句容寶華基地擁有200畝試驗田及3,000 m2大棚,可保障田間藥效、殘留田間登記試驗。

               

                  沈鵬副總指出江蘇恒生檢測有限公司可通過室內生測試驗及田間藥效試驗進行配方篩選和劑型比對;針對風險評估,可提供膳食風險評估、環境風險評估、健康風險評估、抗性風險評估、風險預評估以及常用農藥助劑毒性篩選,為客戶提供一站式登記檢測服務以及全方位檢測服務。

               

                  在談到公司未來規劃時,據沈鵬副總透露,2019年公司已經開始毒理學試驗、衛生殺蟲劑試驗、植物生長調節劑試驗、田間施藥者暴露量試驗相關資質的申請,計劃2020年申請殘留代謝試驗(植物和動物)、環境歸趨試驗(A和B類)、家用衛生殺蟲劑暴露量試驗等資質,為客戶提供更多的服務。

               

               

              江蘇恒生檢測有限公司目前擁有的農藥登記試驗資質

               

              極細代森錳鋅,“領秀”殺菌劑之林

                  代森類產品是保護性殺菌劑中的重要成員,經過迭代升級烘托出的代森錳鋅,有效地規避了該類產品的短板,集成許多優點于一身,尤其是極細、全絡合態代森錳鋅的橫空出世,將代森錳鋅的產品質量、技術水平推到了歷史新的高點,建立了利民化工股份有限公司(簡稱“利民股份”)在全國乃至全球令人矚目的市場地位。

               

                  利民股份研發部經理、GLP實驗室負責人李林虎博士在會上縱談代森類保護性殺菌劑的發展經緯,并重點介紹了公司極細代森錳鋅的研發歷程。

               

              利民股份研發部經理、GLP實驗室負責人李林虎博士

               

                  代森類產品是一組分子中含有乙撐雙二硫代氨基甲酸鹽(或酯)結構(簡稱“EBDC”)的殺菌劑,擁有近80年的發展歷史,最終成就了在全球殺菌劑市場排名第四、銷售額突破6.00億美元、產品性能優秀的代森錳鋅。

               

                  1940年,杜邦開發了第1個代森類產品代森鈉;其后,代森鋅、代森錳、代森聯、代森銨、丙森鋅陸續上市;直至1968年,羅姆哈斯開發出絡合態代森錳鋅。絡合態代森錳鋅防效高,非常穩定,非常安全,持效期長,是目前使用最廣的代森類產品。2010年,利民股份則推出了全新一代絡合態代森錳鋅(商品名“領秀”),其性能和質量比肩國際水平。

               

                  代森類殺菌劑自身不能直接作用于植物病原菌,而是在水或空氣中轉化為乙撐雙硫代異硫氰酸酯(EBIS),在紫外線照射下進一步電子重排,轉化為乙撐異硫氰酸酯(EBI),EBIS和EBI才是真正具有殺菌活性的化合物。

               

                  EBIS、EBI與代謝酶上SH結合,發揮抑制作用。如代森錳鋅對植物病原真菌細胞內的6個靶標位點產生作用,抑制相應丙酮酸代謝過程,抑制菌體內氧化,破壞病菌正常生理代謝所需各種酶的活性,抑制病原菌的孢子萌發,從而殺菌防病。

               

                  FRAC將代森類殺菌劑歸類為M3亞組,即多作用位點的硫代氨基甲酸鹽(或酯)類。基于這一作用機理,代森類殺菌劑在應用方面具有眾多優勢,如殺菌譜廣、抗性風險低等。另外,代森類產品可與許多內吸性殺菌劑混用,不僅提高藥效,而且延緩了配伍產品抗性的產生。

               

                  由于代森類產品屬于非內吸性殺菌劑,所以施藥時要盡可能地均勻噴灑。利民股份新一代絡合態代森錳鋅因為“極細”,能夠均勻分布在葉面,形成保護膜。

               

                  絡合態代森錳鋅分子中,代森錳與鋅離子絡合程度提升,以錳為核心、鋅為外殼,使鋅離子很好地控制了錳離子的釋放速度,從而避免了藥害的產生,對作物更安全。

               

                  代森錳鋅的傳統加工工藝絡合程度低,細度在10微米以上,含水量高>2%。而利民股份的“領秀”采用全新工藝路線,真正全絡合,非碾磨,細到2微米以下,含水量<1%。整個工藝在負壓狀態下完成,其技術創新點包括:

               

                  (1)采用在代森錳合成之后加入助劑,在乳化制漿的過程中就實現全絡合,不經過物理碾磨,干燥后自然一次形成平均粒徑達到2微米的純凈“絡合態代森錳鋅”。

               

                  (2)廢水處理采用自主研發MVR多效蒸發技術,使硫酸鹽回收利用、熱能循環使用、所有廢水全部轉化成工藝水回用、廢水趨零排放。

               

                  (3)開發物料干燥二級密閉氮氣循環氣流干燥技術,粉碎系統與環境隔絕,實現尾氣循環使用。

               

                  利民股份新一代絡合態代森錳鋅產品質量和收率達到世界一流水平,“領秀”受到市場的普遍歡迎。近年來,其銷售量、銷售收入、市場占有率逐年提升,2017年分別達27,830.61噸、63,441.82萬元、71.6%,均居國內第一;全球市場占有率為27.2%,居全球第二。

               

                  利民股份絡合態代森錳鋅產品獲得國家授權專利19項,其中發明專利4項。

               

              只要你的產品足夠優秀,這里的市場足夠大

                  谷物用農藥以糧食作物中第一大市場自居,其中,除草劑和殺菌劑占據了超過85%的市場份額,成為商家必爭之地,也是新老產品更迭的頻繁地帶。只要你的產品性能足夠優秀,這里的市場足夠大。

               

                  江蘇省農藥協會信息部主任柏亞羅在會上全面起底了全球谷物用農藥產品,并對其中的重磅新產品進行了點評。

               

              江蘇省農藥協會信息部主任柏亞羅

               

                  2016年,全球谷物用農藥市場的銷售額為78.58億美元。其中,前五大國家(法國、德國、加拿大、中國、美國)的谷物用農藥銷售額均在6.00億美元以上。在谷物用農藥市場,除草劑和殺菌劑的市場地位尤為重要。2016年谷物用除草劑、殺菌劑、殺蟲劑所占份額分別為50.2%、36.3%、9.2%。

               

                  2016年,全球谷物田除草劑銷售額為39.48億美元。該市場的前十大產品為:草甘膦、唑啉草酯、氟噻草胺、甲基二磺隆、雙氟磺草胺、氯氟吡氧乙酸、炔草酯、2,4-滴、啶磺草胺、吡氟酰草胺。

               

                  這一年,全球谷物用殺菌劑的銷售額為28.53億美元。該市場的前十大產品包括:丙硫菌唑、戊唑醇、氟環唑、氟唑菌酰胺、丙環唑、環丙唑醇、嘧菌酯、吡唑醚菌酯、葉菌唑、百菌清。

               

                  谷物用農藥市場孕育了許多杰出的產品,如除草劑中的唑啉草酯、甲基二磺隆、啶磺草胺等,殺菌劑中的丙硫菌唑、氟唑菌酰胺、嘧菌酯等,近期還將培養出多個大單品,如除草劑中的氟氯吡啶酯、氟吡草酮、環吡氟草酮等,殺菌劑中的氟唑菌酰羥胺、氯氟醚菌唑、Inatreq等。

               

                  氯氟醚菌唑是由巴斯夫發現、開發和上市的第1個新型異丙醇三唑類殺菌劑,具有優異的生物活性,是病害防治和抗性管理的重要工具。適用于防治大田作物、經濟作物、特種作物等60多種作物上的許多病害。其分子中獨特的異丙醇結構將有效延緩其抗性的產生和發展。巴斯夫預計其年峰值銷售額將突破10.00億歐元,目前已在全球60多個國家的40多種作物上展開登記,并將在我國14種作物的16個靶標上進行登記。

               

                  Fenpicoxamid(Inatreq)是科迪華打造的重磅產品,對谷物上所有重要病害可以提供長殘效防治作用,預計其年峰值銷售額將突破3.50億美元。Fenpicoxamid是第1個谷物用新型吡啶酰胺類殺菌劑;在殼針孢菌防治領域,它是業內第1個提供新作用位點的化合物。

               

                  氟唑菌酰羥胺是最新上市的SDHI類殺菌劑,是最具市場價值的SDHI類殺菌劑之一。先正達將于今年底在我國推出其200 g/L懸浮劑(商品名:麥甜),首先用于防治包括赤霉病在內的小麥病害。氟唑菌酰羥胺不僅高效防治小麥赤霉病,而且顯著降低DON毒素含量,它的上市或將重建我國小麥赤霉病防治市場新格局。

               

                  作為HPPD抑制劑中的新秀,氟吡草酮不僅進入了玉米、甘蔗市場,也已進入谷物田除草劑市場,以應對日益嚴峻的抗性雜草問題。目前進入谷物田除草劑市場的該類產品還有:pyrasulfotole、環吡氟草酮、雙唑草酮、呋喃磺草酮、異噁唑草酮、tolpyralate等,大大豐富了小麥田抗性和多抗性雜草防治解決方案。

               

                  丙硫菌唑和唑啉草酯分別為全球谷物用第一大殺菌劑和谷物田第一大選擇性除草劑,它們在中國的化合物專利都已經到期,并且都有產品在我國取得登記。雖然丙硫菌唑和唑啉草酯在海外市場地位顯赫,但在中國市場則剛剛起步。兩產品在全球市場的成功開發經驗,或將為中國市場提供寶貴的借鑒作用。

               

                  8月4日的會議由《現代農藥》《農藥快訊》編輯部主任袁蒙蒙主持。

               

               

              《現代農藥》《農藥快訊》編輯部主任袁蒙蒙

               

                  “第四屆農藥發展論壇”圓滿落下帷幕,14個精彩報告為與會代表打造了豐富的信息大餐。2020年“第五屆農藥發展論壇”將精彩如故,讓我們共同期待。

               

               

               

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